Een team onder leiding van onderzoekers van de UCLA en de Universiteit van Pennsylvania heeft een unieke catalogus gemaakt van genetische isovormvariatie in het zich ontwikkelende menselijke brein. Deze nieuwe dataset biedt cruciale inzichten in de moleculaire basis van psychiatrische en neurologische hersenstoornissen en maakt de weg vrij voor gerichte therapieën.
DNA – illustratieve foto. Afbeelding tegoed: Pixabay (Gratis Pixabay-licentie)
Het onderzoek, gepubliceerd in Wetenschap, Het beschrijft ook hoe transcriptexpressie varieert per celtype en volwassenheid, en constateert dat het veranderen van de expressieniveaus van gen-isovormen ons kan helpen beter te begrijpen hoe het menselijk brein zich ontwikkelt.
Elke cel in ons lichaam bevat dezelfde genetische informatie gecodeerd in DNA, maar het is de expressie van verschillende eiwitten, gecodeerd in mRNA-transcripten, die cellen hun verschillende functies geeft. Deze verschillende eiwitten, of isovormen, komen meestal voort uit alternatieve splitsing, een proces dat heel gebruikelijk is in de hersenen en bijdraagt aan het brede scala aan eiwitten en kenmerken.
« We wisten, op basis van ons eerdere onderzoek, dat isovormregulatie een belangrijk moleculair kenmerk is voor het begrijpen van de hersenontwikkeling en het genetische risico voor neuropsychiatrische stoornissen », zegt Dr. Luis de la Torre-Ubieta van het Eli en Edythe Broad Center for Regeneratieve Geneeskunde en Stamcelonderzoek aan de UCLA, die samen met Dr. Michael Gandal, universitair hoofddocent psychiatrie en genetica aan de Perelman School of Medicine van de Universiteit van Pennsylvania, de studie leidde.
Ondanks de prevalentie ervan was de rol van celtypespecifieke splitsing en transcriptie-isovormdiversiteit in het zich ontwikkelende menselijke brein voorheen niet systematisch onderzocht vanwege beperkingen in eerdere generaties sequencingtechnologieën. Hier konden onderzoekers profiteren van nieuwe long-read sequencing-technologieën van de derde generatie om volledige RNA-moleculen vast te leggen en het volledige transcriptoom van twee belangrijke regio’s van de zich ontwikkelende neocortex te profileren: de kiemzone, die stamcellen bevat, en de cortex. corticaal. plaat, die nieuw gegenereerde neuronen herbergt.
Dankzij deze technologie konden onderzoekers 214.516 unieke isovormen ontdekken, waarvan meer dan 70% nog nooit eerder was onderzocht. Vervolgens vergeleken ze de twee regio’s van de zich ontwikkelende hersenen en merkten ze op dat veranderingen in de expressieniveaus van isovormen belangrijk zijn voor neurogenese, differentiatie en het lot van cellen; in wezen de rijping van de hersenen.
De onderzoekers ontdekten dat duizenden isovormschakelaars optreden tijdens de ontwikkeling van de hersenen, waardoor voorheen niet-gekarakteriseerde RNA-bindende eiwitten betrokken zijn bij beslissingen over de celidentiteit en het lot van de cel. Hun bevindingen verhelderen ook genetische risicomechanismen voor neuropsychiatrische en neurologische ontwikkelingsstoornissen, waaronder een herbeoordeling van het belang en de klinische relevantie van duizenden zeldzame genetische varianten.
« We ontdekten dat genen met een hoog risico voor autisme of neurologische ontwikkelingsstoornissen doorgaans genen zijn die meer isovormen hebben, en die isovormen worden anders tot expressie gebracht tijdens neurogenese », zegt de la Torre-Ubieta, universitair docent psychiatrie en gedragswetenschappen. « Dit impliceert dat ontregeling van de expressie van specifieke isovormen een potentieel mechanisme is dat ten grondslag ligt aan deze aandoeningen. »
Wetenschappers die de hersenen bestuderen, vertrouwen vaak op openbaar beschikbare gencatalogi en gentranscripten. Menselijk hersenweefsel, met name embryonaal weefsel, is echter moeilijk toegankelijk, waardoor de volledigheid van deze datasets wordt beperkt. Voor deze studie verkregen de onderzoekers zes weefselmonsters van de zich ontwikkelende menselijke neocortex die de periode halverwege de zwangerschap vertegenwoordigden, of 15 tot 17 weken na de bevruchting. Deze keer in de ontwikkeling van het menselijk brein is een cruciaal moment waarop de complexiteit van onze hersenen, het meest geavanceerde orgaan in ons lichaam, naar voren begint te komen.
« Deze weefselmonsters zorgden voor een verrassend niveau van ontdekking van nieuwe transcripties, » zei Gandal. « En omdat deze databases deze kritieke momenten niet hebben opgenomen of weergegeven, kunnen we ons begrip van hoe genen worden gereguleerd in de context van de ontwikkeling van het menselijk brein dramatisch uitbreiden. »
De bevindingen van de studie hebben sterke therapeutische implicaties en zouden klinisch haalbaar kunnen zijn, aldus de onderzoekers. Het ontdekken van nieuwe transcripties zou de weg kunnen vrijmaken voor het identificeren van nieuwe behandelingsbenaderingen in gentherapieonderzoeken of therapeutische onderzoeken gericht op mensen die zeldzame mutaties herbergen die verband houden met psychiatrische of neurologische ontwikkelingsstoornissen.
Op de korte termijn hebben de gegevens ook directe implicaties voor het verbeteren van ons vermogen om genetische diagnoses te stellen van neurologische ontwikkelingsstoornissen. Omdat uit de studie enkele duizenden genetische varianten zijn gebleken die meer impact hebben dan eerder werd gedacht, kunnen gezinnen of individuen die deze varianten dragen beter begrijpen hoe hun kinderen vatbaar kunnen zijn voor bepaalde aandoeningen.
Gandal gedeeld de dataset met verschillende collega’s van het Children’s Hospital in Philadelphia, dat een grote populatie kinderen heeft met zeldzame neurologische ontwikkelingsstoornissen of niet-gediagnosticeerde ontwikkelingsstoornissen. Artsen gebruiken deze hulpbron al om de neurogenetica diagnostisch beter te kunnen interpreteren.
“Ik ben erg opgewonden om van deze hulpbron gebruik te maken om patiënten te helpen”, zegt Gandal, die ook als psychiater werkzaam is. « Het hebben van deze kennis brengt ons een stap dichter bij het ontwikkelen van gerichte behandelingen en het begrijpen van genetische mechanismen op een veel specifiekere manier. »
Andere UCLA-auteurs zijn onder meer Ashok Patowary, Pan Zhang, Celine K. Vuong, Xinzhou Ge, Kangcheng Hou, Minsoo Kim, Michael Margolis, Bogdan Pasaniuc en Jingyi Jessica Li. Connor Jops, Naihua Gong, Daniel Vo, Xusheng Wang en Chunyu Liu hebben bijgedragen. Deze studio.
Het onderzoek werd ondersteund door het Simons Foundation Autism Research Initiative, het National Institute of Mental Health, de National Science Foundation en het UCLA Medical Scientist Training Program.
Fontein: UCLA
!function(f,b,e,v,n,t,s){if(f.fbq)return;n=f.fbq=function(){n.callMethod?
n.callMethod.apply(n,argumenten):n.queue.push(argumenten)};if(!f._fbq)f._fbq=n;
n.push=n;n.loaded=!0;n.version=’2.0′;n.queue=[];t=b.createElement(e);t.async=!0;
t.src=v;s=b.getElementsByTagName(e)[0];s.parentNode.insertBefore(t,s)}(venster,
document,’script’,’https://connect.facebook.net/en_US/fbevents.js’);
fbq(‘init’, ‘1254095111342376’);
fbq(‘track’, ‘Paginaweergave’);
