Une étude révèle comment nos cerveaux se transforment en combattants plus intelligents des maladies

Lorsque la microglie est saine, elle sert de combattant r\u00e9sident de premi\u00e8re ligne contre les maladies du syst\u00e8me nerveux central. \ »Cependant, il existe des preuves accablantes qu’ils peuvent devenir dysfonctionnels dans de nombreuses conditions neurologiques\ », a d\u00e9clar\u00e9 Mathew Blurton-Jones, professeur UCI de neurobiologie et de comportement et co-auteur principal de l’\u00e9tude. \u00ab Jusqu’\u00e0 r\u00e9cemment, les scientifiques se sont principalement pench\u00e9s sur les m\u00e9canismes \u00e0 l’origine du dysfonctionnement microglial et ont essay\u00e9 de trouver des m\u00e9dicaments pour modifier leur activit\u00e9. Mais avec cette \u00e9tude, nous avons trouv\u00e9 un moyen d’exploiter la microglie elle-m\u00eame pour traiter potentiellement ces maladies.<\/p>\n

Frederick \ »Chris\ » Bennett, professeur adjoint de psychiatrie \u00e0 Penn et co-auteur principal, a ajout\u00e9 : \ »Il y a un obstacle car une fois que notre propre microglie se d\u00e9veloppe \u00e0 l’endroit o\u00f9 elle est cens\u00e9e se trouver dans notre cerveau, elle n’abandonne pas. cet espace. Ils bloquent la capacit\u00e9 \u00e0 d\u00e9livrer de nouvelles cellules qui prendraient leur place. Si vous souhaitez ins\u00e9rer une microglie donneuse, vous devez \u00e9puiser la microglie h\u00f4te pour ouvrir de la place.<\/p>\n

Bennett et son laboratoire se sont associ\u00e9s \u00e0 Blurton-Jones et son laboratoire sur le projet.<\/p><\/span>\n

Les microglies d\u00e9pendent de la signalisation par une prot\u00e9ine \u00e0 leur surface appel\u00e9e CSF1R pour leur survie. Il a \u00e9t\u00e9 d\u00e9couvert que le m\u00e9dicament anticanc\u00e9reux approuv\u00e9 par la FDA, le pexidartinib, bloquait cette signalisation, les tuant. Ce processus semblerait offrir un moyen de d\u00e9gager de l’espace dans le cerveau pour ins\u00e9rer la microglie saine du donneur. Cependant, il y a un dilemme – \u00e0 moins que le pexidartinib ne soit arr\u00eat\u00e9 avant l’ajout de la microglie du donneur, il les \u00e9liminera \u00e9galement. Mais une fois le m\u00e9dicament termin\u00e9, la microglie de l’h\u00f4te se r\u00e9g\u00e9n\u00e8re trop rapidement pour \u00eatre efficacement ins\u00e9r\u00e9e dans les cellules du donneur.<\/p>\n

Ce dilemme a mis \u00e0 l’\u00e9preuve les efforts visant \u00e0 traiter les personnes atteintes de certaines maladies neurologiques rares et graves. L’une est la maladie de Krabbe, dans laquelle les cellules du corps ne peuvent pas dig\u00e9rer certaines graisses qui sont tr\u00e8s abondantes dans le cerveau. Actuellement, les cliniciens utilisent la greffe de moelle osseuse et la chimioth\u00e9rapie pour tenter d’introduire de nouvelles cellules immunitaires similaires \u00e0 la microglie dans le cerveau. Mais cette approche peut \u00eatre toxique et doit \u00eatre effectu\u00e9e avant que les sympt\u00f4mes de Krabbe ne se manifestent.<\/p>\n

\ »Notre \u00e9quipe pensait que si nous pouvions surmonter la r\u00e9sistance du cerveau \u00e0 accepter de nouvelles microglies, nous pourrions r\u00e9ussir \u00e0 les transplanter chez des patients en utilisant un processus plus s\u00fbr et plus efficace afin de cibler un grand nombre de maladies\ », a d\u00e9clar\u00e9 la co-premi\u00e8re auteure Sonia Lombroso, un doctorat de Penn. \u00e9tudiant et membre du Bennett Lab. \ »Nous avons d\u00e9cid\u00e9 d’\u00e9tudier si nous pouvions rendre la microglie du donneur r\u00e9sistante au m\u00e9dicament qui \u00e9limine ses homologues h\u00f4tes.\ »<\/p>\n

Les chercheurs ont utilis\u00e9 la technologie d’\u00e9dition de g\u00e8nes CRISPR pour cr\u00e9er une mutation d’acide amin\u00e9, connue sous le nom de G795A, qu’ils ont introduite dans la microglie du donneur produite \u00e0 partir de cellules souches humaines ou d’une lign\u00e9e de cellules microgliales de souris. Ensuite, ils ont inject\u00e9 la microglie du donneur dans des mod\u00e8les de rongeurs humanis\u00e9s tout en administrant du pexidartinib, avec des r\u00e9sultats passionnants.<\/p>\n

\ »Nous avons d\u00e9couvert que cette seule petite mutation a amen\u00e9 la microglie du donneur \u00e0 r\u00e9sister au m\u00e9dicament et \u00e0 prosp\u00e9rer, tandis que la microglie de l’h\u00f4te a continu\u00e9 \u00e0 mourir\ », a d\u00e9clar\u00e9 le co-premier auteur Jean Paul Chadarevian, titulaire d’un doctorat de l’UCI. \u00e9tudiant membre du Blurton-Jones Lab. \u00ab Cette d\u00e9couverte pourrait conduire \u00e0 de nombreuses options pour d\u00e9velopper de nouveaux traitements bas\u00e9s sur la microglie. Le pexidartinib est d\u00e9j\u00e0 approuv\u00e9 pour une utilisation clinique et semble \u00eatre relativement bien tol\u00e9r\u00e9 par les patients. \u00bb<\/p>\n

Les approches pourraient aller de la lutte contre les maladies en rempla\u00e7ant les microglies dysfonctionnelles par des microglies saines \u00e0 la conception de microglies capables de reconna\u00eetre les menaces imminentes et de les combattre avec des prot\u00e9ines th\u00e9rapeutiques avant qu’elles ne causent des dommages.<\/p>\n

L’\u00e9quipe UCI-Penn pense que des traitements bas\u00e9s sur ce type de m\u00e9thode microgliale pourraient \u00eatre d\u00e9velopp\u00e9s d’ici une d\u00e9cennie. Leurs prochaines recherches incluent l’\u00e9tude sur des mod\u00e8les de rongeurs de la fa\u00e7on d’utiliser l’approche pour attaquer les plaques c\u00e9r\u00e9brales associ\u00e9es \u00e0 la maladie d’Alzheimer et pour contrer Krabbe et d’autres maladies similaires.<\/p>\n

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