Hoewel het menselijk lichaam extern symmetrisch is op de links-rechts-as, zijn er opmerkelijke links-rechts-asymmetrieën in de vorm en positionering van de meeste inwendige organen, waaronder het hart, de longen, de lever, de maag en de hersenen.
Afbeelding tegoed: Pixabay (gratis Pixabay-licentie)
Het is bekend dat links-rechts-asymmetrie vroeg in de embryogenese wordt vastgesteld door een kleine groep cellen die de links-rechts-organisator wordt genoemd. Binnen deze organisator kloppen beweeglijke trilharen, haarachtige structuren op het oppervlak van cellen, snel om een gerichte stroom van extracellulaire vloeistof naar links te creëren, wat het eerste uiterlijke teken is van een links-rechts verschil.
Deze vroege stroom bleek essentieel voor het onderscheid tussen rechts en links; het is echter onbekend hoe deze stroom wordt gedetecteerd en vertaald in links-rechts-asymmetrie.
Een nieuwe studie door MGH-onderzoekers onthult nu dat de organisator cilia functioneren als de scheppers van stroming – ze fungeren ook als sensoren van de biomechanische krachten die door stroming worden uitgeoefend om het links-rechts-lichaamsplan van het embryo in ontwikkeling vorm te geven.
De resultaten zijn gepubliceerd in het tijdschrift Wetenschap.
« Bijna 25 jaar werk door talloze groepen heeft aangetoond dat wimpers en flow in de organizer absoluut essentieel zijn bij het tot stand brengen van links-rechts asymmetrie in het lichaam », zegt Shiaulou YuanPhD, onderzoeker in de Cardiovasculair Onderzoekscentrum aan het Massachusetts General Hospital en assistent-professor in de geneeskunde aan de Harvard Medical School, en hoofdauteur van de studie. “Maar we hebben niet de juiste tools of technieken om definitief te bestuderen hoe het allemaal werkt. »
Om deze uitdaging te overwinnen, gebruikten de onderzoekers de zebravis als een links-rechts ontwikkelingsmodel en gebruikten ze een nieuwe optische toolkit bestaande uit aangepaste microscopie en machine learning-analyse.
Hun aanpak was uniek omdat ze een optisch pincet ontwikkelden en gebruikten – een biofysisch hulpmiddel dat licht gebruikt om microscopisch kleine objecten vast te houden en te verplaatsen, vergelijkbaar met een trekstraal – waarmee voor het eerst de precieze levering van mechanische kracht op wimpers mogelijk was. .
Met behulp van deze tools ontdekten onderzoekers dat cilia mechanosensoren van het celoppervlak zijn die belangrijk zijn voor links-rechts asymmetrie in het zich ontwikkelende lichaam en organen zoals het hart.
Met behulp van een optisch pincet om mechanische kracht uit te oefenen op cilia in de links-rechts-organizer van zebravissen, toonden ze aan dat een subset van organiserende trilharen stromingskrachten waarneemt en vertaalt in calciumsignalen die de links-rechts-ontwikkeling bij zebravissen regelen.
Links-rechts asymmetriedefecten worden in verband gebracht met veel menselijke aandoeningen, waaronder het heterotaxiesyndroom, primaire ciliaire dyskinesie en aangeboren hartafwijkingen.
« De kennis die we uit deze studie hebben opgedaan, vergroot niet alleen ons begrip van de fundamentele cellulaire processen die de ontwikkeling van het menselijk lichaam bepalen, maar kan ook nieuwe wegen openen voor de ontwikkeling van nieuwe diagnostiek voor deze aandoeningen », zegt Yuan. « Bovendien zou dit werk de weg kunnen effenen voor therapieën gericht op cilia-signalering en mechanodetectie om de resultaten te verbeteren. »
Yuan en zijn collega’s blijven de moleculaire mechanismen bestuderen die de waarneming van cilia-sterkte bepalen. Ze blijven ook nieuwe strategieën ontwikkelen om cilia-signalering te visualiseren en te manipuleren, met als langetermijndoel nieuwe hulpmiddelen te ontwikkelen voor de behandeling van cilia-geassocieerde aandoeningen.
« Deze resultaten, en de hulpmiddelen die ze mogelijk hebben gemaakt, opende een nieuw venster op het model van embryo-ontwikkeling en opende ook de doos van Pandora », zegt Scott E. Fraser, senior professor in biologie en bio-engineering aan de University of Southern California en co-auteur van deze studie. « Het herinnert ons eraan dat we nog zoveel meer te leren hebben over de impact van cilia-signalering en mechanobiologie op ontwikkeling en ziekte. »
Andere auteurs van MGH en Harvard Medical School zijn Lydia Djenoune, Mohammed Mahamdeh en Christopher Nguyen. Andere auteurs zijn Thai V. Truong van de University of Southern California, en Martina Brueckner en Jonathon Howard van Yale University.
Dit onderzoek werd ondersteund door het National Heart, Lung and Blood Institute, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, American Heart Association, Charles Hood Foundation, National Science Foundation, Gordon and Betty Moore Foundation, het USC Center for Translational Imaging , et al.
Geciteerd artikel:
Djenoune, L., Mahamdeh, M., Truong, TV, Nguyen, C., Fraser, SE, Brueckner, M., Howard, J., Yuan, S. (2023). Cilia functioneren als calcium-gemedieerde mechanosensoren die links-rechts asymmetrie instrueren. Wetenschap379, 71-78. https://doi.org/10.1126/science.abq7317
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p style=\ »text-align: justify;\ »>Bien que le corps humain soit sym\u00e9trique ext\u00e9rieurement sur l’axe gauche-droite, il existe des asym\u00e9tries gauche-droite remarquables dans la forme et le positionnement de la plupart des organes internes, notamment le c\u0153ur, les poumons, le foie, l’estomac et le cerveau.<\/strong><\/p><\/span>\n
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p id=\ »caption-attachment-516255\ » class=\ »wp-caption-text\ »>Cr\u00e9dit image : Pixabay (Licence Pixabay gratuite)<\/p><\/div>\n
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p style=\ »text-align: justify;\ »>L’asym\u00e9trie gauche-droite est connue pour \u00eatre \u00e9tablie au d\u00e9but de l’embryogen\u00e8se par un petit groupe de cellules appel\u00e9 organisateur gauche-droite. Au sein de cet organisateur, des cils mobiles, des structures ressemblant \u00e0 des cheveux \u00e0 la surface des cellules, battent rapidement pour cr\u00e9er un flux directionnel de liquide extracellulaire vers la gauche, qui est le premier signe ext\u00e9rieur d’une diff\u00e9rence gauche-droite.<\/p><\/span>\n
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p style=\ »text-align: justify;\ »>Ce flux pr\u00e9coce s’est av\u00e9r\u00e9 essentiel \u00e0 la distinction entre la droite et la gauche; cependant, la fa\u00e7on dont ce flux est d\u00e9tect\u00e9 et traduit en asym\u00e9trie gauche-droite est inconnue.<\/p>\n
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p style=\ »text-align: justify;\ »>Une nouvelle \u00e9tude men\u00e9e par des chercheurs du MGH r\u00e9v\u00e8le maintenant que les cils de l’organisateur fonctionnent comme les cr\u00e9ateurs du flux – ils agissent \u00e9galement comme des capteurs des forces biom\u00e9caniques exerc\u00e9es par le flux pour fa\u00e7onner le plan corporel gauche-droite de l’embryon en d\u00e9veloppement.<\/p>\n
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p style=\ »text-align: justify;\ »>Les r\u00e9sultats ont \u00e9t\u00e9 publi\u00e9s dans la revue La science<\/a>.<\/p>
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p style=\ »text-align: justify;\ »>\ »Pr\u00e8s de 25 ans de travail par de nombreux groupes ont montr\u00e9 que les cils et le flux dans l’organisateur sont absolument essentiels pour \u00e9tablir l’asym\u00e9trie gauche-droite du corps\ », dit Shiaulou Yuan<\/a>PhD, chercheur dans le Centre de recherche cardiovasculaire<\/a> au Massachusetts General Hospital et professeur adjoint de m\u00e9decine \u00e0 la Harvard Medical School, et auteur principal de l’\u00e9tude. \ »Mais nous n’avons pas les bons outils ou techniques pour \u00e9tudier d\u00e9finitivement comment tout cela fonctionne.\ »<\/p>\n
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p style=\ »text-align: justify;\ »>Pour surmonter ce d\u00e9fi, les chercheurs ont utilis\u00e9 le poisson z\u00e8bre comme mod\u00e8le de d\u00e9veloppement gauche-droite et ont utilis\u00e9 une nouvelle bo\u00eete \u00e0 outils optique compos\u00e9e d’une microscopie personnalis\u00e9e et d’une analyse d’apprentissage automatique.<\/p>\n
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p style=\ »text-align: justify;\ »>Leur approche \u00e9tait unique car ils ont d\u00e9velopp\u00e9 et d\u00e9ploy\u00e9 des pincettes optiques – un outil biophysique qui utilise la lumi\u00e8re pour maintenir et d\u00e9placer des objets microscopiques similaires \u00e0 un rayon tracteur – qui permettaient pour la premi\u00e8re fois de d\u00e9livrer avec pr\u00e9cision une force m\u00e9canique sur les cils d’un animal vivant intact.<\/p>\n
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p style=\ »text-align: justify;\ »>En utilisant ces outils, les chercheurs ont d\u00e9couvert que les cils sont des m\u00e9canocapteurs de surface cellulaire qui sont importants pour l’asym\u00e9trie gauche-droite du corps en d\u00e9veloppement et des organes tels que le c\u0153ur.<\/p>\n
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p style=\ »text-align: justify;\ »>En utilisant des pincettes optiques pour appliquer une force m\u00e9canique sur les cils dans l’organisateur gauche-droite du poisson z\u00e8bre, ils ont montr\u00e9 qu’un sous-ensemble de cils organisateurs d\u00e9tectent et traduisent les forces d’\u00e9coulement en signaux de calcium qui contr\u00f4lent le d\u00e9veloppement gauche-droite chez le poisson z\u00e8bre.<\/p>\n
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p style=\ »text-align: justify;\ »>Les d\u00e9fauts d’asym\u00e9trie gauche-droite sont associ\u00e9s \u00e0 de nombreux troubles humains, notamment le syndrome d’h\u00e9t\u00e9rotaxie, la dyskin\u00e9sie ciliaire primaire et les cardiopathies cong\u00e9nitales.<\/p>\n
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p style=\ »text-align: justify;\ »>\ »Les connaissances tir\u00e9es de cette \u00e9tude font non seulement progresser notre compr\u00e9hension des processus cellulaires fondamentaux qui r\u00e9gissent le d\u00e9veloppement du corps humain, mais elles peuvent \u00e9galement ouvrir de nouvelles voies pour le d\u00e9veloppement de nouveaux diagnostics de ces troubles\ », d\u00e9clare Yuan. \ »De plus, ce travail pourrait ouvrir la voie \u00e0 des th\u00e9rapies cibl\u00e9es sur la signalisation des cils et la m\u00e9canod\u00e9tection pour am\u00e9liorer les r\u00e9sultats.\ »<\/p>\n
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p style=\ »text-align: justify;\ »>Yuan et ses coll\u00e8gues continuent d’\u00e9tudier les m\u00e9canismes mol\u00e9culaires qui r\u00e9gissent la d\u00e9tection de la force des cils. Ils continuent \u00e9galement \u00e0 d\u00e9velopper de nouvelles strat\u00e9gies pour visualiser et manipuler la signalisation des cils, dans le but \u00e0 long terme de d\u00e9velopper de nouveaux outils pour le traitement des troubles associ\u00e9s aux cils.<\/p>\n
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p style=\ »text-align: justify;\ »>\ »Ces r\u00e9sultats, et les outils qui les ont rendus possibles, ont ouvert une nouvelle fen\u00eatre sur le mod\u00e8le de d\u00e9veloppement de l’embryon et ont \u00e9galement ouvert la bo\u00eete de Pandore\ », d\u00e9clare Scott E. Fraser, professeur principal de biologie et de bio-ing\u00e9nierie \u00e0 l’Universit\u00e9 de Southern Californie et co-auteur de cette \u00e9tude. \ »Cela nous rappelle que nous avons tellement plus \u00e0 apprendre sur l’impact de la signalisation et de la m\u00e9canobiologie des cils sur le d\u00e9veloppement et la maladie.\ »<\/p>\n
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p style=\ »text-align: justify;\ »>Parmi les autres auteurs du MGH et de la Harvard Medical School figurent Lydia Djenoune, Mohammed Mahamdeh et Christopher Nguyen. D’autres auteurs incluent Thai V. Truong de l’Universit\u00e9 de Californie du Sud, et Martina Brueckner et Jonathon Howard de l’Universit\u00e9 de Yale.<\/p>\n
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p style=\ »text-align: justify;\ »>Cette recherche a \u00e9t\u00e9 soutenue par le National Heart, Lung and Blood Institute, l’Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, l’American Heart Association, la Charles Hood Foundation, la National Science Foundation, la Gordon and Betty Moore Foundation, le Centre d’imagerie translationnelle USC, et autres.<\/p>
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p style=\ »text-align: justify;\ »>Article cit\u00e9\u00a0:<\/strong><\/p>\n
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p style=\ »text-align: justify;\ »>Djenoune, L., Mahamdeh, M., Truong, TV, Nguyen, C., Fraser, SE, Brueckner, M., Howard, J., Yuan, S. (2023). Les cils fonctionnent comme des m\u00e9canocapteurs m\u00e9di\u00e9s par le calcium qui instruisent l’asym\u00e9trie gauche-droite. La science<\/em>379, 71\u201378. https:\/\/doi.org\/10.1126\/science.abq7317<\/a><\/p>\n
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p style=\ »text-align: justify;\ »>Source: H\u00f4pital g\u00e9n\u00e9ral du Massachusetts<\/a><\/p>\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\n\t\t\t\t\t\t\n\t\t\t\t\t\t<!–\n\t\t\t\t\t\t
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