Een studie laat zien hoe transcriptiefactoren celregeneratie ondersteunen.
Onderzoekers aan de Nationale gezondheidsinstituten hebben een bepaald eiwitnetwerk geïdentificeerd dat nodig is voor celregeneratie om het gehoor bij zebravissen te herstellen. Onderzoekers van het National Human Genome Research Institute (NHGRI) leidden het onderzoek, dat kan helpen bij het ontwikkelen van behandelingen voor gehoorverlies bij mensen. De bevindingen zijn onlangs gepubliceerd in het tijdschrift Cel genomica.
Veel dieren, zoals de zebravis, kunnen hun gehoor na verwonding herstellen door de regeneratie van haarcellen, maar het verlies van menselijke haarcellen kan niet worden hersteld. De regenererende eigenschappen van zebravishaarcellen inspireerden onderzoekers om deze soort te gebruiken om bepaalde fundamentele eigenschappen van regeneratie beter te begrijpen.
Ongeveer 37,5 miljoen Amerikanen lijden aan gehoorverlies, en de meerderheid van deze gevallen wordt veroorzaakt door het verlies van gehoorreceptoren die « haarcellen » worden genoemd in het binnenoor. Wanneer geluid onze oren binnendringt, bewegen en buigen de borstelharen die uit deze kleine haarcellen steken, waardoor elektrische signalen door zenuwen en in onze hersenen worden gestuurd waardoor we geluid kunnen verwerken.
Ondanks dat ze er heel verschillend uitzien, hebben mensen en zebravissen meer dan 70% van dezelfde genen op genomisch niveau. Deze genomische gelijkenis stelt onderzoekers in staat om de biologie van celregeneratie bij zebravissen beter te begrijpen voordat ze hun resultaten naar mensen vertalen.
Erin Jimenez, Ph.D., een postdoctoraal fellow in het laboratorium van Shawn Burgess, Ph.D., senior onderzoeker in de Translational and Functional Genomics Branch van het National Human Genome Research Institute (NHGRI), leidde de studie in samenwerking met onderzoekers Ivan Ovcharenko , Ph.D., en Wei Song, Ph.D., bij het National Center for Biotechnology Information van de National Library of Medicine.
“Mensen en andere zoogdieren worden geboren met een bepaald aantal haarcellen die langzaam verloren gaan door veroudering en trauma. Sommige dieren, zoals de zebravis, kunnen echter haarcellen regenereren en het gehoor herstellen na een verwonding”, aldus Burgess. « Hoe en waarom regeneratie bij deze dieren plaatsvindt, blijft een mysterie dat veel wetenschappers graag willen ontrafelen. »
Met behulp van een combinatie van genomische technieken en computergestuurd leren, ontdekten Jimenez en haar medewerkers dat de regeneratie van haarcellen in de zebravis berust op een netwerk van eiwitten die genen kunnen in- en uitschakelen, ook wel transcriptiefactoren genoemd. Om goed te kunnen identificeren welke transcriptiefactoren een rol speelden, moesten de onderzoekers eerst kijken naar de versterkersequenties in het zebravisgenoom.
Als transcriptiefactoren worden gezien als de sleutels die een auto aan- en uitzetten, zijn versterkerreeksen de contactschakelaar van de auto. Beide delen moeten op elkaar inwerken om een auto te laten rijden, net zoals transcriptiefactoren zich moeten binden aan specifieke versterkersequenties om een gen tot expressie te brengen.
De onderzoekers gebruikten nieuwe genomische technieken genaamd single-cell RNA-sequencing en single-cell assay voor transposase-toegankelijk chromatine met behulp van sequencing om de versterkersequenties en hun overeenkomstige transcriptiefactoren te identificeren die een rol spelen bij de regeneratie van haarcellen.
« Onze studie identificeerde twee families van transcriptiefactoren die samenwerken om de regeneratie van haarcellen in zebravissen te activeren, genaamd Sox en Six transcriptiefactoren, » zei Jimenez.
Ten eerste initiëren de Sox-transcriptiefactoren de regeneratierespons in omringende cellen, steuncellen genoemd. Vervolgens werken de Sox- en Six-transcriptiefactoren samen om die steuncellen in haarcellen te veranderen.
Wanneer haarcellen in de zebravis afsterven, beginnen nabijgelegen ondersteunende cellen zich te repliceren. Deze ondersteunende cellen zijn als stamcellen vanwege hun vermogen om andere celtypen te worden. Onderzoekers hadden enkele van de factoren geïdentificeerd die steuncellen in haarcellen omzetten, maar wat niet werd begrepen, is hoe en waar de genen die voor die factoren coderen, worden ingeschakeld en worden gecoördineerd met andere onbekende factoren.
« We hebben een unieke combinatie van transcriptiefactoren geïdentificeerd die regeneratie in zebravissen in gang zetten. Verderop zou deze groep zebravistranscriptiefactoren een biologisch doelwit kunnen worden dat kan leiden tot de ontwikkeling van nieuwe therapieën om gehoorverlies bij mensen te behandelen, « zei Jimenez.
Referentie: « Een regulerend netwerk van Sox- en Six-transcriptiefactoren initieert een transformatie van het lot van cellen tijdens gehoorregeneratie bij volwassen zebravissen » door Erin Jimenez, Claire C. Slevin, Wei Song, Zelin Chen, Stephen C. Frederickson, Derek Gildea, Weiwei Wu, Abdel G. Elkahloun, Ivan Ovcharenko en Shawn M. Burgess, 22 augustus 2022, Cel genomica.
DOI: 10.1016/j.xgen.2022.100170
De studie werd gefinancierd door het National Human Genome Research Institute.
