Kleine cirkels van DNA zijn de belangrijkste oorzaken van kanker

Kleine cirkels van DNA herbergen kanker-geassocieerde oncogenen en immunomodulerende genen die de ontwikkeling van kanker bevorderen. Ze ontstaan ​​tijdens de transformatie van pre-kanker in kanker, volgens het team onder leiding van Stanford Medicine.

Volgens een internationale studie door onderzoekers van Stanford Medicine zijn kleine DNA-cirkels die de geaccepteerde wetten van de genetica tarten, de belangrijkste oorzaken van kankervorming.

Cirkels die extrachromosomaal DNA of ecDNA worden genoemd, bevatten vaak kanker-geassocieerde genen die oncogenen worden genoemd. Omdat ze in grote aantallen in een cel kunnen voorkomen, geven ze een overbelast groeisignaal af dat de natuurlijke programmering van een cel kan overschrijven. Onderzoekers hebben ontdekt dat ze ook genen bevatten die de reactie van het immuunsysteem op beginnende kanker kunnen dempen.

Eerder onderzoek had gesuggereerd dat de cirkels, die veel voorkomen bij kanker bij de mens maar zelden worden aangetroffen in gezonde cellen, voornamelijk voorkomen in gevorderde tumoren, omdat abnormale cellen steeds vaker de complexe stappen die nodig zijn om hun DNA te kopiëren voor elke celdeling verprutsen.

Maar de nieuwe studie toont aan dat roly-poly-cirkels zelfs in precancereuze cellen kunnen worden gevonden – en hun aanwezigheid veroorzaakt kankertransformatie. Onderzoekers geloven dat het blokkeren van hun vorming, of hun effect op de cellen die ze dragen, de groei van kanker kan voorkomen.

DNA-analyse in een medisch laboratorium – illustratie foto. Afbeelding tegoed: CDC

« Deze studie heeft ingrijpende implicaties voor ons begrip van ecDNA bij de ontwikkeling van tumoren », zei de professor pathologie Paul Mischel, arts. “Dit toont de kracht en diversiteit van ecDNA als een fundamenteel proces bij kanker. Dit heeft implicaties voor de vroege diagnose van prekankers die patiënten in gevaar brengen, en het benadrukt het potentieel voor eerdere interventie naarmate behandelingen worden ontwikkeld.

Mischel is een van de zes hoofdauteurs van het zoekenwaarin is gepubliceerd Natuur. Howard VeranderMD, PhD, hoogleraar Genetica en Virginia en DK Ludwig Professor in kankeronderzoek, is ook een senior auteur.

Andere hoofdauteurs zijn senior wetenschapper Thomas Paulson, PhD, van het Fred Hutchison Cancer Center in Seattle; assistent-professor kindergeneeskunde Sihan Wu, PhD, assistent-professor aan het Children’s Medical Center Research Institute aan het University of Texas Southwestern Medical Center; Hoogleraar informatica en techniek Vineet Bafna, PhD, UC San Diego; en hoogleraar kankerpreventie en directeur van het Early Cancer Institute Rebecca Fitzgerald, MD, van de Universiteit van Cambridge.

« Mensen met ecDNA in hun precancereuze cellen hebben 20 tot 30 keer meer kans dan anderen om kanker te krijgen, » zei Chang.

« Het is een enorme toename en dat betekent dat we er echt op moeten letten. Omdat we ook ontdekten dat sommige ecDNA’s genen dragen die het immuunsysteem beïnvloeden, suggereert dit dat ze ook vroege immuunontduiking kunnen bevorderen.

Een geweldige uitdaging

Het ontcijferen van de rol van ecDNA bij kanker was een van de vier Grand Cancer Challenges die in 2022 door het National Cancer Institute en Cancer Research UK werden toegekend. Het Grand Challenges-programma werd gelanceerd om onderzoekers van over de hele wereld samen te brengen om complexe onderzoeksonderwerpen aan te pakken die te intimiderend zijn. voor een groep. .

Mischel kreeg 25 miljoen dollar om een ​​team van internationale onderzoekers te leiden om meer te weten te komen over de cirkels. Maar eerst moesten ze enkele belangrijke genetische principes opgeven die het veld bijna 200 jaar hebben geleid.

« Als je denkt aan hoe een tumor groeit bij een patiënt en als reactie op de behandeling, denk je aan de vertakkende levensbomen voorgesteld door Charles Darwin, » zei Mischel.

« Dit idee is zo krachtig dat onderzoekers vaak het DNA van verschillende delen van een tumor sequensen en deze bomen tekenen om meer te weten te komen over de evolutie ervan. Als er een mutatie aanwezig is in de stam van de boom en in al zijn takken, gaan we ervan uit dat dit een belangrijke motorische gebeurtenis is bij de vorming van de tumor; al was het maar in sommige takken, we nemen aan dat dit later in de ontwikkeling van de tumor gebeurde en misschien geen goed doelwit is voor de ontwikkeling van geneesmiddelen.

Maar deze aannames zijn gebaseerd op het idee dat al het DNA van een tumor netjes op chromosomen zit, die gelijkelijk verdeeld zijn over dochtercellen telkens wanneer een kankercel zich deelt – zodat elke nieuwe cel één en slechts één kopie van elk chromosoom ontvangt. .

De kleine cirkels van ecDNA dwarrelen daarentegen rond in een delende cel als bellen rond een badkuipafvoer en worden tegen wil en dank verdeeld over nieuwe dochtercellen. Je kunt bijna elke cirkel krijgen; de andere, bijna geen. Terwijl de generaties zich opstapelen, begint Darwins favoriete evolutionaire boom er beslist vreemd uit te zien, met de verschijning van ecDNA-dragende cellen verspreid tussen de takken als willekeurig geregen kerstverlichting.

« Sommige onderzoekers hebben naar evolutionaire bomen gekeken en besloten dat omdat je het hier ziet, maar niet daar, het moet zijn dat de vorming van ecDNA een late gebeurtenis is en waarschijnlijk niet belangrijk bij het bekijken van behandelingen, » zei Mischel. “Ons team was van mening dat deze interpretatie onjuist was. »

Identificeer een reden

Om de kleine cirkels te doorgronden, wendden Mischel, Chang en hun medewerkers zich tot een specifiek voorbeeld van de ontwikkeling van kanker: mensen met een aandoening die bekend staat als de slokdarm van Barrett, die optreedt wanneer de cellen die het onderste deel van de slokdarm bekleden, beschadigd door zure reflux en lijken meer op cellen die de darm bekleden dan op gezond slokdarmweefsel.

Ongeveer 1% van deze mensen ontwikkelt slokdarmkanker, die moeilijk te behandelen is en een hoog sterftecijfer heeft. Omdat de uitkomst zo slecht is, worden mensen met de slokdarm van Barrett regelmatig gecontroleerd met endoscopieën en biopsieën van het abnormale weefsel. Vanwege deze frequente biopsieën hadden de onderzoekers toegang tot weefselmonsters die voor en na de ontwikkeling van kanker waren genomen.

Onderzoekers beoordeelden de prevalentie van ecDNA en identificeerden de genen die ze droegen in biopsieën van bijna 300 mensen met Barrett-slokdarm- of slokdarmkanker die werden behandeld aan de Universiteit van Cambridge of in het Fred Hutchison Cancer Center in Seattle, waar individuele patiënten werden bestudeerd terwijl de kanker zich ontwikkelde. .

Ze ontdekten dat de prevalentie van ecDNA toenam van 24% naar 43% bij slokdarmkanker in een vroeg stadium in vergelijking met slokdarmkanker in een laat stadium, wat wijst op de voortdurende vorming van DNA-cirkels tijdens de progressie van de kanker. Veelzeggender was dat 33% van de mensen met Barrett-slokdarm die slokdarmkanker ontwikkelden, ecDNA in hun precancereuze cellen had.

Daarentegen had slechts één op de 40 mensen die geen kanker ontwikkelden cellen met ecDNA, en die persoon stierf aan een andere oorzaak.

« De bevindingen waren opmerkelijk, » zei Mischel. “We zien dat ecDNA kan verschijnen in deze precancereuze cellen, en als het daar is, krijgt de patiënt kanker. We zagen ook de voortdurende vorming van ecDNA naarmate de kanker vordert, wat aangeeft dat het gunstig is voor de groei van kanker. Ten slotte hebben we gezien dat ecDNA naast oncogenen ook immunomodulerende genen kan bevatten.

« Als een gen op ecDNA wordt gedragen, is het zeer waarschijnlijk belangrijk voor kanker, » zei Chang. “Deze kringen geven ons niet alleen nieuwe doelen voor de diagnose van kanker en de ontwikkeling van geneesmiddelen; ze leren ons ook wat belangrijk is voor tumorgroei.

Wat je hierna kunt bekijken

De onderzoekers zijn van plan om verder te onderzoeken hoe ecDNA’s verschijnen in kankercellen en hoe ze samenwerken om eiwitten te maken die de groei van kankercellen stimuleren.

Ze zagen dat kankers met ecDNA waarschijnlijk ook mutaties hadden in een eiwit genaamd p53. Ook wel « de bewaker van het genoom » genoemd, onderbreekt p53 tijdelijk de celcyclus zodat cellen schade of mutaties in hun DNA kunnen herstellen voordat ze beginnen te delen.

« We willen meer leren over het landschap van ecDNA in precancers en de risico’s die het met zich meebrengt, » zei Mischel.

“We willen ook weten of we zijn training of zijn activiteit kunnen stopzetten; hoe we ons vermogen kunnen verbeteren om hun aanwezigheid te detecteren; hoe ze het immuunsysteem beïnvloeden; en of er kansen zijn voor nieuwe, innovatieve therapieën. Er valt nog veel te leren en ons team is enthousiast om al deze problemen aan te pakken. Maar wat we wel zeker weten, is dat deze kleine DNA-cirkels erg belangrijk zijn bij kanker.

Bron: Stanford universiteit