Neuroblastoomcellen (cyaan) groeien als een tumor en de omringende collageenmatrix (magenta). De cellen brengen een biosensor (JNK-KTR) tot expressie die eencellige JNK-activiteit uitleest als reactie op chemotherapiebehandeling. Krediet: Max Nobis/Garvan
Inherente ‘ruis’ in het systeem van genexpressie bij tumorceldood, is een ander hulpmiddel dat kankercellen gebruiken om chemotherapiebehandeling te weerstaan.
Kankercellen hebben een aangeboren willekeur in hun vermogen om te reageren op chemotherapie, wat een ander hulpmiddel is in hun arsenaal om zich te verzetten tegen behandeling, nieuw onderzoek geleid door de Garvan Instituut voor Medisch Onderzoek shows.
Begrijpen waarom sommige tumorcellen resistent worden tegen chemotherapie is een kernuitdaging in kankeronderzoek, aangezien chemotherapie nog steeds een eerstelijnsbehandeling is voor de meeste vormen van kanker.
Het nieuwe onderzoek toont aan dat tumorcellen van neuroblastoom – kanker die zich ontwikkelt in het ‘vecht- of vlucht’-sympathische zenuwstelsel van het lichaam – zich kunnen verplaatsen tussen toestanden van wel of niet reageren op chemotherapie.
« We hebben aangetoond dat er ‘ruis’ is in het proces van celdood, wat gebeurt met kankercellen bij chemotherapiebehandeling – en dat deze inherente ruis, of willekeur, in het systeem van genexpressie een belangrijk aspect is van chemoresistentie, » zegt Universitair hoofddocent David Croucher, hoofd van het Network Biology Lab bij Garvan.
Ongeveer 15% van de mensen met neuroblastoom reageert niet op chemotherapie.
Neuroblastoomcellen (cyaan) groeien als een tumor en de omringende collageenmatrix (magenta). De cellen brengen een biosensor (JNK-KTR) tot expressie die eencellige JNK-activiteit uitleest als reactie op chemotherapiebehandeling. Krediet: Max Nobis/Garvan
“Onze bevindingen suggereren dat genetica niet alles verklaart; andere regulatielagen en andere mechanismen van tumorprogressie kunnen ook ten grondslag liggen medicijn reactie, dus we moeten ze in overweging nemen”, zegt Dr. Sharissa Latham, co-lead auteur van het onderzoek.
Het team toonde aan dat zodra neuroblastoomcellen een staat van weerstand tegen chemotherapie bereiken, ze niet meer terug kunnen, wat suggereert dat er een klein venster is waar de behandeling op een tumorcel kan werken voordat deze is opgesloten.
« Het combineren van chemotherapie met medicijnen die dit geluid in tumoren aanpakken, kan de beste resultaten opleveren als eerstelijnsbehandeling na diagnose, voordat tumoren in een staat van resistentie vast komen te zitten », zegt universitair hoofddocent Croucher. Dit zet het typische protocol voor klinische proeven bij kanker op zijn kop, waarbij een nieuwe behandeling wordt gegeven aan patiënten die alle andere behandelingsopties hebben uitgeput.
De nieuwe studie is gepubliceerd in het tijdschrift, Wetenschappelijke vooruitgang.
Neuroblastoomcellen (cyaan) groeien als een tumor en de omringende collageenmatrix (magenta). De cellen brengen een biosensor (JNK-KTR) tot expressie die eencellige JNK-activiteit uitleest als reactie op chemotherapiebehandeling. Krediet: Max Nobis/Garvan
Ruis in het tumorsysteem
De onderzoekers gebruikten wiskundige modellering om de ‘ruis’-signalen in de paden van celdood in neuroblastoomtumoren te beperken. Vervolgens pasten ze dat toe op celmonsters van patiënten, waarbij ze geavanceerde beeldvorming gebruikten om massaal naar afzonderlijke cellen te kijken om de cellen die niet op de behandeling reageerden visueel te isoleren.
Ze vonden een marker voor resistentie – een reeks eiwitten die betrokken zijn bij het proces van celdood, bekend als apoptose.
“We wilden uitzoeken wat er aan die willekeur ten grondslag ligt. Wat is er met die cellen en kan er iets worden gemanipuleerd om ze te laten reageren”, zegt dr. Latham.
Het team identificeerde bepaalde klassen van goedgekeurde geneesmiddelen die kunnen worden gecombineerd met chemotherapie om de expressie van de genen die betrokken zijn bij celdood te stabiliseren, of door de aangeboren drempel te veranderen die een tumorcel in een resistente toestand kan brengen.
De volgende stap is om te beginnen met de voortgang van het werk naar klinische proef.
Referentie: « Geheugen van stochastische eencellige apoptotische signalering bevordert chemoresistentie bij neuroblastoom » 3 maart 2023, Wetenschappelijke vooruitgang.
DOI: 10.1126/sciadv.abp8314
Dit onderzoek werd ondersteund door Cancer Institute NSW, NHMRC, Cancer Council NSW, NBCF en het Medical Research Future Fund.
Universitair hoofddocent David Croucher is een gezamenlijke professor aan de St. Vincent’s Clinical School, Faculteit Geneeskunde en Gezondheid, UNSW Sydney. Dr. Sharissa Latham is een gezamenlijke docent aan de St. Vincent’s Clinical School, Faculteit Geneeskunde en Gezondheid, UNSW Sydney.
