Uit onderzoek blijkt dat prairiewoelmuizen zonder oxytocine-receptoren zich kunnen binden aan partners en jongen.
De vitale rol van oxytocine – het ‘liefdeshormoon’ – voor sociale gehechtheid wordt in twijfel getrokken. Meer dan veertig jaar farmacologisch en gedragsonderzoek heeft erop gewezen dat oxytocinereceptorsignalering een essentieel pad is voor de ontwikkeling van sociaal gedrag bij prairiewoelmuizen, mensen en andere soorten
Prairiewoelmuizen zijn een van de weinige monogame zoogdiersoorten. Na het paren vormen ze levenslange partnerschappen die bekend staan als ‘pair-bonds’. Paargebonden woelmuizen delen de ouderlijke verantwoordelijkheden, geven de voorkeur aan het gezelschap van hun partner boven onbekende leden van het andere geslacht, en wijzen potentiële nieuwe partners actief af. Eerdere studies die medicijnen gebruikten om de binding van oxytocine aan zijn receptor te blokkeren, ontdekten dat woelmuizen niet in staat waren om een paar te binden wanneer de oxytocine-signalering werd geblokkeerd.
Neurowetenschappers Devanand Manoli van UCSF en Nirao Shah van Stanford universiteit wilde weten of paarbinding echt werd gecontroleerd door oxytocinereceptorsignalering. Om dit te testen, gebruikten ze CRISPR om prairiewoelmuizen te genereren die geen functionele oxytocinereceptoren hebben. Vervolgens testten ze deze gemuteerde oxytocine-receptorloze woelmuizen om te zien of ze duurzame partnerschappen met andere woelmuizen konden aangaan. Tot hun verbazing vormden de gemuteerde woelmuizen net zo gemakkelijk paarbindingen als normale woelmuizen.
« We waren allemaal geschokt dat, hoeveel verschillende manieren we ook probeerden om dit te testen, de woelmuizen blijk gaven van een zeer sterke sociale band met hun seksuele partner, even sterk als hun normale tegenhangers », zegt Manoli.
Vervolgens vroegen de onderzoekers zich af of oxytocinereceptorsignalering op dezelfde manier overbodig is voor zijn andere functies: bevalling, ouderschap (wat bij prairiewoelmuizen een gedeelde verantwoordelijkheid is tussen de twee ouders) en melkafgifte tijdens borstvoeding.
« We ontdekten dat gemuteerde woelmuizen niet alleen kunnen baren, maar zelfs kunnen zogen », zegt Shah. Zowel mannelijke als vrouwelijke mutanten voerden het gebruikelijke ouderlijke gedrag uit van ineengedoken, likken en verzorgen, en waren in staat om pups groot te brengen tot speenleeftijd.
De gemuteerde prairiewoelmuizen hadden echter een beperkte melkafgifte in vergelijking met normale woelmuizen. Als gevolg hiervan overleefden minder van hun pups de speenleeftijd, en degenen die het overleefden waren kleiner in vergelijking met de pups van normale prairiewoelmuizen. Het feit dat de woelmuizen überhaupt konden zogen, staat in contrast met gelijkwaardige onderzoeken bij muizen met oxytocinereceptor-deficiëntie, die volledig faalden om borstvoeding te geven of te zogen, en van wie de pups bijgevolg binnen een dag of wat na de geboorte stierven. De auteurs veronderstellen dat dit soortverschil te wijten zou kunnen zijn aan de ingeteelde aard van laboratoriummuizenstammen in tegenstelling tot de genetisch heterogene woelmuizen. « Het kan zijn dat inteelt bij muizen heeft gekozen voor een grote afhankelijkheid van oxytocine-signalering, of dit kan een soortspecifieke rol van oxytocine-receptorsignalering vertegenwoordigen », zegt Shah.
Op de vraag waarom hun resultaten verschillen van eerder gepubliceerde onderzoeken waarin medicijnen werden gebruikt om de oxytocinereceptorsignalering te blokkeren, wijzen de auteurs op het belangrijkste verschil tussen genetische en farmacologische onderzoeken: precisie. ‘Drugs kunnen vies zijn’, zegt Manoli, ‘in die zin dat ze zich aan meerdere receptoren kunnen binden en je niet weet welke bindingsactie het effect veroorzaakt. Vanuit een genetisch perspectief weten we nu dat de precisie van het verwijderen van deze ene receptor, en vervolgens het elimineren van zijn signaalroutes, dit gedrag niet verstoort.”
« Al minstens tien jaar hopen mensen op de mogelijkheid van oxytocine als een krachtig therapeutisch middel voor het helpen van mensen met sociaal-cognitieve stoornissen als gevolg van aandoeningen variërend van autisme tot schizofrenie », zegt Manoli. « Dit onderzoek toont aan dat er waarschijnlijk geen magische kogel is voor iets dat zo complex en genuanceerd is als sociaal gedrag. »
Een ander belangrijk verschil is dat, terwijl de meeste farmacologische onderzoeken de oxytocinereceptorsignalering bij volwassen dieren onderdrukken, deze studie het uitschakelde toen de woelmuizen embryo’s waren. « We hebben een mutatie gemaakt die al voor de geboorte begint », zegt Shah. « Het zou kunnen zijn dat er compenserende of overtollige paden zijn die bij deze gemuteerde dieren in werking treden en de tekorten in gehechtheid, ouderlijk gedrag en melkverlies maskeren. »
Het werken met prairiewoelmuizen vormde een obstakel, maar het was de moeite waard om het te overwinnen. Omdat prairiewoelmuizen niet vaak worden gebruikt in genetische studies zoals laboratoriummuizen, moest het team al hun moleculaire tools en protocollen helemaal opnieuw ontwikkelen. Nu ze deze woelmuisspecifieke pijplijnen en tools hebben, zijn de auteurs enthousiast over de deuren die dit opent, zowel voor hen als voor andere onderzoekers.
« We zijn erg blij deel uit te maken van een gemeenschap en deze technologie te hebben die we kunnen delen », zegt Manoli. ‘Nu hebben we deze schat die we kunnen gaan ontginnen. Er zijn zoveel andere vragen die prairiewoelmuizen interessant en nuttig kunnen zijn om te beantwoorden, zowel in termen van mogelijke klinische implicaties voor modellen van angst of gehechtheid als ook voor elementaire vergelijkende biologie.
Referentie: « Oxytocine-receptor is niet vereist voor sociale gehechtheid in prairiewoelmuizen » door Berendzen, Sharma, Mandujano en Wei et al., 27 januari 2023, Neuron.
DOI: 10.1016/j.neuron.2022.12.011
Dit werk werd ondersteund door de National Institutes of Health, National Science Foundation, Burroughs Wellcome Fund, Whitehall Foundation, AP Giannini Foundation Fellowship, Larry L. Hillblom Foundation Fellowship en het Human Frontiers Science Program
