Japanse onderzoekers hebben het mechanisme ontdekt achter de ontwikkeling van subacute scleroserende panencefalitis (SSPE), een fatale neurologische aandoening die jaren na een mazeleninfectie kan optreden.
Mazelenvirus « werkt samen » met zichzelf om fatale encefalitis te veroorzaken
Wetenschappers ontdekken een nieuw mechanisme voor hoe het mazelenvirus een zeldzame maar dodelijke neurologische aandoening kan veroorzaken, subacute scleroserende panencefalitis.
Onderzoekers in Japan hebben het mechanisme ontdekt van hoe het mazelenvirus subacute scleroserende panencefalitis of SSPE kan veroorzaken, een zeldzame maar dodelijke neurologische aandoening die enkele jaren na een mazeleninfectie kan optreden.
Hoewel de normale vorm van het mazelenvirus het zenuwstelsel niet kan infecteren, ontdekte het team dat virussen die in het lichaam blijven bestaan, mutaties kunnen ontwikkelen in een sleuteleiwit dat bepaalt hoe ze cellen infecteren. De gemuteerde eiwitten kunnen interageren met hun normale vorm, waardoor ze de hersenen kunnen infecteren. Hun bevindingen zullen vandaag (27 januari) in het tijdschrift worden gerapporteerd Wetenschappelijke vooruitgang.
Als je een bepaalde leeftijd hebt, heb je misschien als kind mazelen gehad. Velen die na de jaren zeventig zijn geboren, hebben het nooit gekregen dankzij vaccins. De aandoening wordt veroorzaakt door het gelijknamige virus, dat tot op de dag van vandaag een van de meest besmettelijke ziekteverwekkers is. De Wereldgezondheidsorganisatie schat dat in 2021 wereldwijd bijna negen miljoen mensen besmet waren met mazelen, waarbij het aantal doden opliep tot 128.000.
Mutatie in het F-eiwit is de sleutel voor het mazelenvirus om neuronen te fuseren en te infecteren. Er zijn twee primaire strategieën voor een dergelijke infectie. Aanvankelijk wordt de fusie-activiteit van een mutant F-eiwit onderdrukt vanwege interferentie van de normale F-eiwitten (zwarte doos). Die interferentie wordt overwonnen door accumulatie van mutaties en verhoogde fusogeniteit (oranje doos). In een ander geval werkt een andere mutatie in het F-eiwit averechts en vermindert het de fusieactiviteit, maar werkt het omgekeerd samen met normale F-eiwitten die de fusieactiviteit verhogen (blue box). Dus zelfs mutante F-eiwitten die neuronen niet lijken te kunnen infecteren, kunnen nog steeds de hersenen infecteren. Credits: Kyushu-universiteit/Hidetaka Harada/Yuta Shirogane
“Ondanks de beschikbaarheid, de recente COVID-19 pandemie heeft vaccinaties vertraagd, vooral in het Zuiden”, legt Yuta Shirogane uit, assistent-professor aan de faculteit Medische Wetenschappen van Kyushu University. “SSPE is een zeldzame maar dodelijke aandoening die wordt veroorzaakt door het mazelenvirus. Het normale mazelenvirus heeft echter niet het vermogen om zich in de hersenen te verspreiden en daarom is het onduidelijk hoe het encefalitis veroorzaakt.”
Een virus infecteert cellen via een reeks eiwitten die uit het oppervlak steken. Gewoonlijk zorgt één eiwit ervoor dat het virus zich eerst aan het celoppervlak hecht, waarna een ander oppervlakte-eiwit een reactie veroorzaakt waardoor het virus de cel binnendringt, wat leidt tot een infectie. Wat een virus wel of niet kan infecteren, kan dus sterk afhangen van het type cel.
« Meestal infecteert het mazelenvirus alleen je immuunsysteem en epitheelcellen, waardoor de koorts en huiduitslag ontstaan », vervolgt Shirogane. “Daarom moet bij patiënten met SSPE het mazelenvirus in hun lichaam zijn achtergebleven en gemuteerd zijn, waarna het de mogelijkheid kreeg om zenuwcellen te infecteren. RNA virussen zoals mazelen muteren en evolueren met zeer hoge snelheden, maar het mechanisme van hoe het evolueerde om neuronen te infecteren, is een mysterie geweest.
Het mazelenvirus is een omhuld virus met een lipidedubbellaag. De dubbellaag bevat het receptorbindende hemagglutinine (H) eiwit en het fusie (F) eiwit. Om infectie te laten plaatsvinden, bindt het H-eiwit zich eerst aan een receptor op de doelcel, en vervolgens verandert het F-eiwit van conformatie om de membranen te fuseren. Credits: Kyushu-universiteit/Hidetaka Harada/Yuta Shirogane
De hoofdrolspeler bij het toestaan dat het mazelenvirus een cel infecteert, is een eiwit dat fusie-eiwit of F-eiwit wordt genoemd. In eerdere studies van het teamtoonden ze aan dat bepaalde mutaties in het F-eiwit het in een ‘hyperfusonogene’ toestand brachten, waardoor het kon samensmelten met neurale synapsen en de hersenen kon infecteren.
In hun laatste studie analyseerde het team het genoom van het mazelenvirus van SSPE-patiënten en ontdekte dat verschillende mutaties zich hadden opgehoopt in hun F-eiwit. Interessant is dat bepaalde mutaties de infectieactiviteit zouden verhogen, terwijl andere deze juist verminderden.
“Dit was verrassend om te zien, maar we hebben een verklaring gevonden. Wanneer het virus een neuron infecteert, infecteert het het via ‘en bloc transmissie’, waarbij meerdere kopieën van het virale genoom de cel binnenkomen’, vervolgt Shirogane. « In dit geval wordt het genoom dat codeert voor het mutante F-eiwit gelijktijdig overgedragen met het genoom van het normale F-eiwit, en beide eiwitten zullen waarschijnlijk naast elkaar bestaan in de geïnfecteerde cel. »
Op basis van deze hypothese analyseerde het team de fusieactiviteit van mutante F-eiwitten wanneer normale F-eiwitten aanwezig waren. Hun resultaten toonden aan dat fusie-activiteit van een mutant F-eiwit wordt onderdrukt door interferentie van de normale F-eiwitten, maar dat interferentie wordt overwonnen door de accumulatie van mutaties in het F-eiwit.
Wanneer het F-eiwit membraanfusie induceert bij een neuronale synaps, worden meerdere genomen van het mazelenvirus gelijktijdig overgedragen naar het volgende neuron. Dit fenomeen staat bekend als een ‘en bloc transmissie’. Onder deze omstandigheden worden zowel normale als mutante genomen gelijktijdig overgedragen, wat resulteert in normale en mutante F-eiwitten die tot co-expressie worden gebracht in een geïnfecteerde cel. Credits: Kyushu-universiteit/Hidetaka Harada/Yuta Shirogane
In een ander geval ontdekte het team dat een andere reeks mutaties in het F-eiwit resulteert in een volledig tegenovergesteld resultaat: een vermindering van de fusie-activiteit. Tot hun verbazing kan deze mutatie echter samenwerken met normale F-eiwitten om de fusieactiviteit te verhogen. Dus zelfs mutante F-eiwitten die neuronen niet lijken te kunnen infecteren, kunnen nog steeds de hersenen infecteren.
“Het druist bijna in tegen het ‘survival of the fittest’-model voor virale verspreiding. In feite wordt dit fenomeen waarbij mutaties met elkaar interfereren en/of samenwerken ‘sociovirologie’ genoemd. Het is nog steeds een nieuw concept, maar er is waargenomen dat virussen als een groep met elkaar omgaan. Het is een opwindend vooruitzicht”, legt Shirogane uit.
Het team hoopt dat hun resultaten zullen helpen bij het ontwikkelen van therapieën voor SSPE, evenals het ophelderen van de evolutionaire mechanismen die gemeenschappelijk zijn voor virussen die vergelijkbare infectiemechanismen hebben als mazelen, zoals nieuwe coronavirussen en herpesvirussen.
“Er zijn veel mysteries in de mechanismen waarmee virussen ziekten veroorzaken. Sinds ik geneeskunde studeerde, was ik geïnteresseerd in hoe het mazelenvirus SSPE veroorzaakte. Ik ben blij dat we het mechanisme van deze ziekte hebben kunnen ophelderen”, besluit Shirogane.
Referentie: « Collectieve fusie-activiteit bepaalt neurotropisme van een en bloc overgedragen omhuld virus » Yuta Shirogane, Hidetaka Harada, Yuichi Hirai, Ryuichi Takemoto, Tateki Suzuki, Takao Hashiguchi en Yusuke Yanagi, 27 januari 2023, Wetenschappelijke vooruitgang.
DOI: 10.1126/sciadv.adf3731
