Wetenschappers hebben nieuwe stoffen ontdekt die een vergelijkbare pijnstillende werking hebben als opiaten, maar zonder de negatieve aspecten zoals ademhalingsdepressie en verslaving. In plaats van opioïde receptoren te activeren, werken ze door adrenalinereceptoren te stimuleren. Dit is het resultaat van onderzoek uitgevoerd door een internationaal team van onderzoekers onder leiding van de leerstoel Farmaceutische Chemie aan de FAU. Hun bevindingen zijn een mijlpaal in de ontwikkeling van niet-opioïde pijnverlichting en zijn onlangs gepubliceerd in het gerenommeerde wetenschappelijke tijdschrift Wetenschap.
« Opiaten » versus « opioïden »
Hoewel deze termen vaak door elkaar worden gebruikt, zijn ze verschillend: Opiaten verwijzen naar natuurlijke opioïden zoals heroïne, morfine en codeïne. Opioïden verwijzen naar alle natuurlijke, halfsynthetische en synthetische opioïden.
Opiaten veroorzaken verslaving, nieuwe middelen niet
Hoewel opiaten een zegen zijn voor veel patiënten die aan ernstige pijn lijden, hebben ze ook ernstige bijwerkingen. Opioïden, en vooral morfine, kunnen misselijkheid, duizeligheid en constipatie veroorzaken. Ze kunnen ook vaak een vertraagde ademhaling veroorzaken, wat zelfs kan leiden tot ademhalingsfalen. Bovendien zijn opiaten verslavend – een hoog percentage van de medicijn probleem in de Verenigde Staten wordt veroorzaakt door bijvoorbeeld pijnmedicatie.
Over de hele wereld zoeken onderzoekers naar alternatieve analgetica (pijnstillende medicijnen) om de ongewenste medische en sociale effecten van opioïden aan te pakken. Prof. Dr. Peter Gmeiner, leerstoel Farmaceutische Chemie is een van deze onderzoekers.
« We richten ons met name op de moleculaire structuren van de receptoren die aan de farmaceutische stoffen koppelen », zegt Gmeiner. “Pas als we deze op atomair niveau begrijpen, kunnen we effectieve en veilige werkzame stoffen ontwikkelen.”
In samenwerking met een internationaal team van wetenschappers ontdekte prof. Gmeiner in 2016 een werkzame stof die zich bindt aan bekende opioïde-receptoren en die hetzelfde niveau van pijnverlichting biedt als morfine, hoewel het geen chemische gelijkenis vertoont met opiaten.
Nieuwe aanpak: adrenaline receptoren in plaats van opioïde receptoren
Peter Gmeiner volgt momenteel een aanwijzing die veelbelovend lijkt: « Veel niet-opioïde receptoren zijn betrokken bij pijnverwerking, maar slechts een klein aantal van deze alternatieven is tot nu toe gevalideerd voor gebruik in therapieën », legt hij uit.
Gmeiner en een team van onderzoekers uit Erlangen, China, Canada en de VS hebben nu hun aandacht gericht op een nieuwe receptor die verantwoordelijk is voor het binden van adrenaline – de alfa-2A-adrenerge receptor. Er zijn al enkele analgetica die zich op deze receptor richten, zoals brimonidine, clonidine en dexmedetomidine. Gmeiner: « Dexmedetomidine verlicht pijn, maar heeft een sterk kalmerend effect, wat betekent dat het gebruik ervan beperkt is tot intensive care in ziekenhuisomgevingen en niet geschikt is voor bredere patiëntengroepen. »
Het doel van het onderzoeksconsortium is om een chemische verbinding te vinden die de receptor in het centrale zenuwstelsel activeert zonder een kalmerend effect te hebben. In een virtuele bibliotheek van meer dan 300 miljoen verschillende en gemakkelijk toegankelijke moleculen zochten de onderzoekers naar verbindingen die fysiek overeenkomen met de receptor, maar chemisch niet verwant zijn aan bekende medicatie.
Na een reeks complexe virtuele docking-simulaties werden ongeveer 50 moleculen geselecteerd voor synthese en testen en twee ervan voldeden aan de gewenste criteria. Ze hadden goede bindingseigenschappen, activeerden alleen bepaalde eiwitsubtypes en dus een zeer selectieve reeks cellulaire signaalroutes, terwijl dexmedetomidine reageert op een aanzienlijk breder scala aan eiwitten.
Een agonist is een medicijn of stof die zich bindt aan een receptor in een cel of aan het oppervlak en dezelfde werking veroorzaakt als de stof die zich normaal aan de receptor bindt.
Pijnverlichting zonder sedatie in diermodellen
Door de geïdentificeerde moleculen, waarvoor extreem hoge resolutie cryo-elektronenmicroscopische beeldvorming werd gebruikt, verder te optimaliseren, konden de onderzoekers agonisten synthetiseren die hoge concentraties in de hersenen produceerden en het pijngevoel effectief verminderden in onderzoek met diermodellen.
« Verschillende tests bevestigden dat het aanmeren op de receptor verantwoordelijk was voor het analgetische effect », legt Gmeiner uit. « We zijn bijzonder verheugd over het feit dat geen van de nieuwe verbindingen sedatie veroorzaakte, zelfs niet bij aanzienlijk hogere doses dan die nodig zouden zijn voor pijnverlichting. »
De succesvolle scheiding van pijnstillende eigenschappen en sedatie is een belangrijke mijlpaal in de ontwikkeling van niet-opioïde pijnmedicatie. Het is vooral opmerkelijk omdat de nieuw geïdentificeerde agonisten relatief gemakkelijk te vervaardigen en oraal aan patiënten toe te dienen zijn.
Prof. Gmeiner moet echter elke hoop op een snel wijdverbreid gebruik in de menselijke geneeskunde temperen: “We hebben het momenteel nog over fundamenteel onderzoek. De ontwikkeling van medicatie is onderworpen aan strikte controles en naast aanzienlijke bedragen aan financiering, duurt het lang. Deze resultaten maken ons echter nog steeds erg optimistisch.”
Referentie: « Op structuur gebaseerde ontdekking van niet-opioïde analgetica die werken via de2A-adrenerge receptor” door Elissa A. Fink, Jun Xu, Harald Hübner, Joao M. Braz, Philipp Seemann, Charlotte Avet, Veronica Craik, Dorothee Weikert, Maximilian F. Schmidt, Chase M. Webb, Nataliya A. Tolmachova, Yurii S Moroz, Xi-Ping Huang, Chakrapani Kalyanaraman, Stefan Gahbauer, Geng Chen, Zheng Liu, Matthew P. Jacobson, John J. Irwin, Michel Bouvier, Yang Du, Brian K. Shoichet, Allan I. Basbaum en Peter Gmeiner, 30 september 2022, Wetenschap.
DOI: 10.1126/science.abn7065
